Stanton begann seine Filmkarriere in den 1950er Jahren, zunächst mit Nebenrollen in Western. Eine seiner Hauptrollen war unter anderem in "Paris, Texas" von Wim Wenders.
Er drehte mehrfach mit David Lynch, zuletzt in "Twin Peaks" (2017). Auch Rollen in "Der Pate" oder "Pretty in Pink" gehören zu seiner Biografie.
Stanton war auch Sänger und Gitarrist. Die "Harry Dean Stanton Band" trat mehr als ein Jahrzehnt zusammen auf.
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